甘油三酯的分解代谢以及脂解的多种功能
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    甘油三酯的分解代谢以及脂解的多种功能

    发布日期:2022-08-17 09:34    点击次数:78

    动物采用甘油三酯(TG)作为主要的能源储备。这是一种高度压缩的能源,储存的能量相当于同样重量水化糖原的6倍之多。但它也有一个缺点,就是动用的时候不像糖原那么方便。

    甘油三酯主要储存在脂肪组织。当机体需要的时候,先将TG水解,生成甘油和脂肪酸。然后把脂肪酸运到需要能量的组织,进入线粒体中氧化,生成大量乙酰辅酶A。后者通过三羧酸循环和氧化磷酸化放出能量,这最后一步与糖代谢是一致的,也就是分解代谢的趋同性。

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    白色脂肪组织(HE染色)

    甘油三酯依次被水解三个酯键,生成甘油和游离脂肪酸。这个过程称为脂解(lipolysis)。脂解需要三种脂肪酶,即甘油三酯脂肪酶、甘油二酯脂肪酶和甘油单酯脂肪酶,第一步是限速步骤,肾上腺素、肾上腺皮质激素、胰高血糖素通过cAMP和蛋白激酶激活,而胰岛素和前列腺素E1起抑制作用。

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    甘油三酯的水解过程,引自Arch Endocrinol Metab. 2015

    大多数情况下,脂解产生的脂肪酸会经血液循环运送到其他组织氧化分解。但也有一部分保留在脂肪细胞内,可用于合成其它脂类物质,也可以氧化分解,或充当细胞内信号传导介质,作为基因转录调节剂等,还有一部分会再次酯化形成TG。脂肪酸中约有30-40%会发生这种再酯化反应,具体取决于3-磷酸甘油的含量。这是一个无效循环,也是脂肪细胞的一种调节方式。

    脂肪细胞没有甘油激酶,所以产生的甘油无法自己利用,需要运输到肝脏, 洛阳市洛龙区天使动物医院由甘油激酶磷酸化为3-磷酸甘油,再由磷酸甘油脱氢酶催化为磷酸二羟丙酮,进入酵解或异生。此过程中的磷酸甘油脱氢酶(EC1.1.5.3)定位于线粒体内膜外表面,直接在线粒体中产生FADH2。细胞质中的酶(EC1.1.1.8)用于磷酸二羟丙酮的还原,消耗NADH。二者共同构成甘油磷酸穿梭系统。

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    甘油代谢过程,引自BioCyc

    脂肪组织中有两种甘油三酯脂肪酶,脂肪组织甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase,ATGL)和激素敏感脂肪酶(hormone-sensitive lipase,HSL)。前者不需要激素激活即有活性,所以在基础脂解中非常重要,也是最主要的脂解酶。后者则需由脂解激素激活才有活性。二者水解的TG约占水解总量的95%。

    激素敏感脂肪酶(HSL)是1962年发现的,因其脂肪酶活性受激素影响很大而得名。其中,儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素等)、心钠素(ANP)和生长激素(GH)是重要的激活剂。儿茶酚胺类激素通过PKA将HSL磷酸化,使其易位到脂滴中,从而促进脂解过程。胰岛素是其最重要的抑制剂。

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    HSL的激素调节,引自themedicalbiochemistrypage.org

    ATGL是2004年发现的。其C端含有疏水性脂滴结合区,所以主要定位于脂滴表面。N端的patatin域包含活性中心,同时也负责与调节蛋白CGI-58,HILPDA和G0S2的结合。前者起激活作用,后两者起抑制作用。

    ATGL不仅负责基础脂解,同时也被儿茶酚胺类激素激活。激素调控HSL时也将围脂滴蛋白(periplipin)磷酸化,使与其结合的CGI-58被释放并结合ATGL,提高其活性。

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    ATGL与脂滴上的脂代谢过程,引自Cells. 2019

    ATGL作为最主要的脂解酶,其表达减少会导致脂肪细胞和其他组织的TG大量积累,造成肥胖和其他代谢并发症。例如,在心肌中,缺少ATGL会导致TG含量增加多达20倍,从而导致心力衰竭而过早死亡。而在心脏中重新启动ATGL表达可逆转TG的积累和相关的心力衰竭症状。

    脂肪组织其实不仅仅是一个仓库,它也是一种活跃的内分泌器官,通过释放多种脂肪因子(adipokine)参与代谢调控、免疫应答等重要生理过程。所以脂解也并不是仅仅与肥胖有关。

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    ATGL介导的脂解参与多种生理过程,引自Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2019

    例如,体温调节就与脂解直接相关。棕色脂肪(BAT)中的UCP-1负责通过非运动产热维持体温,而脂肪酸可以激活UCP-1。所以UCP-1介导的温度调节关键取决于脂肪组织中脂肪酸的释放。研究发现,全身HSL基因敲除小鼠BAT产热正常,即不会造成低温敏感。而全身ATGL敲除小鼠是低温敏感的,表明ATGL在体温调节中起关键作用。

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    不同ATGL敲除小鼠的低温敏感性,引自Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2019 

    一些对ATGL基因敲除小鼠模型和临床样本的研究提出了ATGL 的肿瘤抑制功能。例如,全身性ATGL基因敲除小鼠表现出自发性肺肿瘤形成。一项癌症基因组图谱的数据分析认为低ATGL转录水平与至少14种人类恶性肿瘤相关(Oncotarget. 2016)。

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    ATGL与一些恶性肿瘤相关,引自Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2019 

    很多病理过程都会发生代谢重编程,生物的正常生理活动更离不开代谢过程,所以代谢过程及其调控机制已经成为生命科学的研究热点之一。目前各种组学技术的应用会极大促进这方面的研究,所以这个领域的工作必将对整个生命科学的发展做出重要贡献。

    参考文献:

    Andressa Bolsoni-Lopes, et al. Lipolysis and lipases in white adipose tissue - An update. Arch Endocrinol Metab. 2015 Aug;59(4):335-42.

    Sara Missaglia, et al. Neutral Lipid Storage Diseases as Cellular Model to Study Lipid Droplet Function. Cells. 2019 Feb 21;8(2):187. doi: 10.3390/cells8020187.

    Renate Schreiber, et al. Of mice and men: The physiological role of adipose triglyceride lipase (ATGL). Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2019 Jun;1864(6):880-899.

    Wael Al-Zoughbi, et al. Loss of adipose triglyceride lipase is associated with human cancer and induces mouse pulmonary neoplasia. Oncotarget. 2016 Jun 7;7(23):33832-40.



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